成 「9 3月 「7 日
名古屋大学医学部附属病院。病院長 石黒直樹)先端医療 臨床研究支援センタ 奥 野友介。 う け)特任講師 病理部 加藤省一。 う いいち)准教授 名古屋 大学大学院医学系研究科。研究科長 髙橋雅英)小児科学 鈴木喬悟。 う )大 学 院 生 研 究 グ ル プ 白 血 病 一 種 あ 芽 球 性 形 質 細 胞 様 樹 状 細 胞 腫 瘍
。bせasっじc pせasmacとっoじこ こごnこrじっじc cごせせ nごopせasm; BP)(N) 遺伝子解析 行い そ 原因 MYB 融合遺伝子 発見 た
BP)(N 非常 稀 小児 成人 発症 あ 白血病 白血
病 血液 作 器官 あ 骨髄 発生 普通 白血病 皮膚 発疹
発症 多い いう特徴 あ
確立 た治療法 他 白血病 対 抗 剤治療や 骨髄移植
た造血細胞移植 試 再発 多 予後 悪い白血病
本研究グル プ BP)(N 遺伝子解析 行い MYB 融合遺伝子 発見 た MYB 融合遺伝子 遺伝子 知 MYB 遺伝子 い 他 遺伝子。PLEKHO1 遺伝子 ZFAT遺伝子 )(PS遺伝子 MIR」1」4遺伝子) 間違 た形 合わ
。融合 ) 生 そ 結果 通常 抑え い MYB 遺伝子 他 遺伝
子 活性化 働 強 正常 細胞 白血病細胞 変化 分
た 本研究 融合遺伝子 検査法 確立 た い MYB 融合遺伝子
生 治療標的 特定 た
本研究成果 BP)(N 対 MYB 融合遺伝子 検出 診断法や MYB 融合遺 伝子 標的 た治療法 臨床応用 加速 期待
本研究成果 英国科学誌 Lごつずごmじa 英国時間 「017 3月 「7 日付け 電子版
掲載 た
芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍。B5)(3)
原因遺伝子変異 発見
芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍 (BPDCN) 原因遺伝子変異 発見
イン
○ 確立さ 治療法 い白血病 あ 芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍(BPDCN) 遺伝子解析 行い MYB融合遺伝子 発見 ま
○ MYB融合遺伝子 検査法 確立 こ 白血病 診断 役立 こ 可能 ま
○ 現 利用可能 子標的薬 効性 予想さ 治療成績 改善 期待さ ま
.背
芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍(blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm; BPDCN) 児 成人 発症 こ あ 白血病 非常 稀 白血病
児 特 稀 あ 児例 報告 日本 い 年間1~数例 白血病
血液 作 器官 あ 骨髄 発生 通 こ 白血病 皮膚 発疹 発
症 こ 多い いう特徴 あ ま (図1) BPDCN 進行 非常 速い白血病
確立さ 治療法 呼べ 他 白
血病 用い 抗 剤治療 骨髄移植
造血細胞移植 行わ ま 再
発 こ 多 児 い 成人 い
予後 悪い白血病 一
白血病 遺伝子 異常(遺伝子変異) 生
こ 発症 ま 多 白血病
い 原因 遺伝子変異 特定さ い
ま BPDCN 原因遺伝子変異 不明
こ ま 他 い 研究
BPDCN 遺伝子解析 行いま
BPDCN 原因 いえ 発見さ
いませ 遺伝子 異常 明
こ 診断法 治療法 開発 い 第一歩 あ BPDCN い 原因
遺伝子変異 発見 こ 望ま い ま
.研究成果
本研究 次世代シ ンサ 用い RNAシ ンス解析 いう遺伝子 解析 行いま 5 児患者 9 成人患者 い 解析 結果 児 全例 (100%) 成人 4例(44%) い MYB融合遺伝子 いう遺伝子変異 発見 ま
図1:BPDCN 皮膚 発疹 例 診断時 暗紫色 2cm大 腫瘤
形成 いた
MYB融合遺伝子 遺伝子 知 MYB遺伝子 い 他 遺伝 子(PLEKHO1遺伝子 ZFAT遺伝子 DCPS遺伝子 MIR3134遺伝子) 間違 形
合わさ (融合 )こ 生 いま (図2)
図2:MYB融合遺伝子 イン構造
検出さ 遺伝子 融合 推定さ MYB融合蛋白 イン構造 示 破線 遺伝子 蛋白
断点(融合点) 示 HTH, helix-turn-helix; NRD, negative regulatory domain; PH, pleckstrin homology domain; TAD, transcriptional activation domain
MYB遺伝子 働 他 増殖等 関わ 遺伝子 活性化させ こ MYB遺 伝子 構造 他 遺伝子 活性化させ 部 (HTH イン TAD イン)
機能 段 抑え 部 (NRD イン) 類さ ま い
見 融合遺伝子 共通 こ MYB融合遺伝子 機能 抑え
NRD イン 失わ い こ 明 ま わ こ 融
合遺伝子 機能 本来抑え い べ MYB遺伝子 機能 異常 活性化 まうこ あ 推定さ ま
本研究 RNAシ ンス解析 加え 他 研究 行 全エ ソ
解析 解析 行いま 結果 BPDCN 患者さ 児例 成人
例 遺伝子変異 違い あ こ 明 ま わ 児 MYB融合遺伝子 他 全 遺伝子変異 見 い 対 成人 MYB 融合遺伝子 加え 他 白血病 変異 見 遺伝子(TET2遺伝子 ASXL1 遺伝子 IZKF1遺伝子 ZRSR2遺伝子 PHF6遺伝子等) 以 遺伝子変異 見
こ わ ま こ 結果 児 成人 BPDCN 臨床的 病理 類
疾患 あ さ いま 生物学的 異 部 あ こ 示
BPDCN 対 治療法 開発 い 考慮 べ イン あ 考え ま
MYB融合遺伝子 他 発見さ いま 例 神経膠腫( いこ
う ) いう脳腫瘍 一部 腺様嚢胞癌(せ う う う ) いう唾液腺腫瘍 全例 見 ま ま ウス 用い 動物実験 MYB遺伝子 機能 抑え
NRD イン 形質細胞腫瘍 呼 白血病 発症 こ 明
いま
本研究 細胞株 試験管 養 可能 実験 用い 細胞 用い 実験
行いま 細胞株 MYB融合遺伝子 入 う 変化 生 調べま
結果 MYB融合遺伝子 入 細胞株 MYB遺伝子 活性化させ こ 知 い 遺伝子 活性化さ こ 加え CXCR4 CD68 CD363 CD355等 遺伝子 特定さ ま こ 遺伝子 作 タンパ 質 細胞
表面 発現 ま こ タンパ 質 特異的 結合 抗体薬 いう種類 薬 BPDCN 対 新 い治療薬 開発 可能性 考え ま
MYB融合遺伝子 MYB遺伝子 他 遺伝子 合わさ いま ま
MYB遺伝子 2 断さ こ 他 遺伝子 いま こ 検
出 こ BPDCN 診断法 役立 可能性 考え fluorescence in situ hybridization (FISH)法 いう方法 検討 ま (図3)
図3:Fluorescence in situ hybridization (FISH)法 解析
緑蛍光 MYB 流 赤蛍光 MYB 流 検出 う 設計さ ロ 用い MYB
遺伝子 断 検出 (MYB遺伝子 正常 あ 緑 赤 蛍光 重 断さ い 緑
赤 異 場所 検出さ ) 白い矢印 緑 赤 蛍光 乖離(split signal) 示
こ 方法 細胞 中 遺伝子 染色体 置 特定 方法 MYB遺伝子
両側 片方 緑色 う片方 赤色 検出 カ 準備 こ 細胞 染
色 ま 正常 状態 あ こ 両側 隣 士 緑色 赤色 重 黄色
蛍光 検出さ ま MYB融合遺伝子 見 患者 白血病細胞
緑色 赤色 々 場所 観察さ ま ( 段 2枚 写真) ここ 用い FISH
法 他 融合遺伝子 検査 用い い 検査法 あ 臨床応用
可能 考え ま
.今後 展開
白血病 原因 遺伝子変異 特定 こ 診断法 治療法 開発
重要 盤 本研究成果 BPDCN 診断法 治療法 開発 盤
あ 考え ま 加え 本研究 実際 診療 応用
可能 診断法 確立 将来 治療標的 う 遺伝子 特定 いま 本研究 成 果 BPDCN 治療成績 改善 直接的 貢献 期待さ ま
現 開発 進 い BPDCN 治療法 い MYB融合遺伝子 治療効果 予測 用い こ ませ 例え BCL2阻害薬 いう治療薬 BPDCN 用い 研究 進 いま BCL2遺伝子 MYB遺伝子 活性化させ 標的 1 あ MYB融合遺伝子 無 治療効果 予測 可能性 あ ま
MYB融合遺伝子 い ま 発見さ 遺伝子変異 あ
疾患 開発さ 治療法 他 疾患 使え 可能性 十 考え ま 例え 神経膠腫 腺様嚢胞癌 BPDCN 比べ 倒的 患者数 多 新 治療法 開発さ 可能性 高い 言えま BPDCN 患者さ 人数 少 治療法開発
いう意味 不利 白血病 今回 発見 新 治療法 入さ 可
能性 高ま 考え ま
.用語説明
次世代シ エンサ :従来 蛍光キャピ シ ンサ あ 第1世代シ ンサ 対比させ 使わ 用語 DNA断片 並列 解析 既存 ノ 配置 比較 再構築 手法 用い 従来 シ エンサ 比べ 大量 塩 配列
ス 迅速 解析可能
.発表雑誌
Kyogo Suzuki, Yuka Suzuki, Asahito Hama, Hideki Muramatsu, Masahiro Nakatochi, Masaharu Gunji, Daisuke Ichikawa, Motoharu Hamada, Rieko Taniguchi, Shinsuke Kataoka, Norihiro Murakami, Daiei Kojima, Yuko Sekiya, Eri Nishikawa, Nozomu Kawashima, Atsushi Narita, Nobuhiro Nishio, Yozo Nakazawa, Hideto Iwafuchi, Ken- ichiro Watanabe, Yoshiyuki Takahashi, Masafumi Ito, Seiji Kojima, Seiichi Kato, and Yusuke Okuno.Recurrent MYB rearrangement in blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm.Leukemia.(英国時間 2017年3 27日8時45 付 accepted article preview掲載)
English ver.
http://www.med.nagoya-u.ac.jp/english01/dbps_data/_material_/nu_medical_en/_res/ResearchTopics/2016/leukemia_20170327en.pdf